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VOL
27 - Nº2
Diseño
de casos cruzados
Case-crossover design
Eduardo Cuestas.
Área de Epidemiología Clínica
y Bioestadística. Departamento de Docencia
e Investigación. Hospital Privado. ecuestas@hospitalprivadosa.com.ar
Se trata de
un diseño epidemiológico que permite
identificar los desencadenantes a corto plazo
de eventos agudos, ya que los diseños de
casos y controles plantean serias dudas sobre
la representatividad y cómo seleccionar
a los controles, en la investigación de
éstas situaciones. Para solucionar este
planteo, Maclure en 19911 propuso seleccionar
sólo casos (así no existía
posible sesgo de selección) y comparar
las exposiciones del período previo al
evento con las exposiciones en períodos
anteriores (del mismo caso, que sirven de control).
El diseño
de casos cruzados (case-crossover, CCO) es un
diseño de investigación desarrollado
para intentar responder a las preguntas: ¿ha
sido este evento desencadenado por algo inusual
que ocurrió antes?, o bien ¿ha hecho
el paciente algo inusual justo antes de desencadenarse
la enfermedad? Centrándose en estudiar
el momento del tiempo (período) en que
ocurre el evento.
En el diseño
CCO sólo se seleccionan casos, no hay sujetos
control, ya que los controles son los mismos sujetos
caso pero en un período diferente al del
evento De esta manera, en los CCO se compara la
exposición en el «momento caso»
con la exposición en uno, o varios, «momentos
control». Así, las comparaciones
se realizan intrasujeto. Esto presenta varias
ventajas: a) sólo se necesita muestrear
casos, por lo que los costos de los estudios son
menores; b) no hay sesgos de selección
al elegir a los sujetos control; y c) las posibles
variables de confusión que se mantienen
estables en el tiempo quedan automáticamente
controladas por diseño. Así, la
confusión potencial debida a edad, sexo,
raza, personalidad, genética y otras características
fijas conocidas y desconocidas, se elimina.
El diseño
CCO tiene relación con otros diseños
epidemiológicos, como los ensayos cruzados
(crossover design), en el sentido de que existe
un cambio en la exposición, aunque, a diferencia
de los ensayos cruzados, el investigador no interviene
sobre la exposición de los sujetos; y también
con los estudios de casos y controles emparejados,
en los cuales los sujetos son seleccionados en
función del efecto y cada «momento
caso» se compara con uno o varios «momentos
control». Aquí cada caso sirve como
su propio control, emparejándose de esta
manera por todas las variables que permanecen
constantes entre el periodo «caso»
y el «periodo control». Asimismo,
también presenta similitudes con los estudios
de cohortes retrospectivos, en los cuales las
unidades de estudio son personas-tiempo, porque
se valora la exposición de forma retrospectiva.
Sería
adecuado aplicar un diseño CCO a su estudio
epidemiológico, cuando la hipótesis
se ajusta al diseño y, luego, ver si es
factible, según el tipo de datos que se
disponga. Para poder aplicar la metodología
CCO deben cumplirse varios requisitos desde el
punto de vista de la hipótesis: a) la aparición
del efecto debe ser aguda (cuanto más rápida
es la aparición del efecto sobre el riesgo,
más adecuado es para CCO), y b) la exposición
debe ser transitoria, de corta duración
(la transitoriedad se valora desde la perspectiva
de la persona expuesta).
En cuanto a
la factibilidad de poder aplicar un diseño
CCO en función de la clase de datos necesarios,
en este tipo de estudios los datos se recogen,
mediante una entrevista con el paciente, un familiar
o una persona que conozca los hechos en estudio.
Se recomienda hacer un estudio piloto para valorar:
a) la viabilidad de reclutar pacientes rápidamente,
para evitar el sesgo de recuerdo en las valoraciones
de la exposición; y , b) si el número
de discordancias entre pacientes es suficiente
para los análisis.
Las limitaciones
generales de los estudios con bases de datos,
especialmente la ausencia de datos de factores
de confusión (causada en gran parte por
la dificultad de obtener información individual
de los registros debido a la confidencialidad),
desaparecen en gran medida en los estudios CCO,
ya que un caso es considerado como su propio control,
puesto que características como tipo de
coche o habilidad al volante permanecen constantes.
El periodo de
efecto de la exposición es el tiempo en
que la exposición ejerce su efecto sobre
el riesgo, es decir, el periodo entre el mínimo
retraso del efecto después de la exposición
(periodo de inducción) y la máxima
duración potencial del efecto de la exposición.
El periodo de riesgo es el tiempo transcurrido
justo antes de que se desencadene el evento, y
se corresponde con la suma del periodo de inducción
y de efecto. En la práctica suelen considerarse
como equivalentes.
La amplitud
del periodo de efecto debe ser inferida empíricamente.
La amplitud de este periodo es crítica,
porque tanto la sobrestimación como la
infraestimación de la duración pueden
diluir el efecto. Para controlar éste factor,
se suele hacer un análisis de sensibilidad
con distintos periodos, para detectar el más
adecuado. Los periodos control se pueden construir
a partir de: a) datos de la exposición
de un periodo de tiempo comparable al del periodo
de riesgo (por ejemplo mediante preguntas específicas)
o b) información de la exposición
en el pasado a partir de los datos de frecuencia
habitual de exposición.
Dependiendo de
la amplitud del período de tiempo estudiado,
distintas exposiciones pueden hacer de desencadenantes.
También se pueden estudiar exposiciones
preventivas.
Los métodos
de análisis estadístico para el
diseño CCO proceden de la consideración
de cada persona como un estrato en un estudio
de casos y controles, donde los casos y los controles
son periodos de tiempo (intervalo de fechas en
que ocurrió el evento). Por lo tanto, se
define que las fechas en que se produce el evento
son casos y las otras fechas son controles. El
método supone que tanto la exposición
como el tiempo entre la exposición y el
evento son breves, por lo que sólo es adecuado
para evaluar efectos a corto plazo. Maclure et
al2 recomiendan que los cálculos se realicen
utilizando el estimador de Mantel-Haenszel y usando
regresión logística condicional.
Si los datos
control se disponen como un periodo de tiempo
comparable al periodo de riesgo, el análisis
se realizará mediante el mismo método
que para casos y controles emparejados, obteniéndose
como medida de asociación odds ratio (OR).
Si los datos control proceden de información
de la exposición en el pasado a partir
de los datos de frecuencia usual de exposición,
al tener en cuenta los tiempos de exposición
y no exposición se puede calcular el riesgo
relativo (RR).
El diseño
CCO fue utilizado inicialmente para valorar el
efecto de exposiciones medidas individualmente,
y no era aplicable a exposiciones con una tendencia
temporal, para evitar este inconveniente, Navidi3
desarrolló una variante de este diseño,
el CCO bidireccional, que se caracteriza porque
presenta periodos de tiempo control anteriores
y posteriores al del evento, lo que permite controlar
el efecto de la tendencia temporal a largo plazo
y de la estacionalidad (tendencia temporal a corto
plazo) en la variable exposición.
El diseño
CCO supone un gran avance para el estudio de desencadenantes
a corto plazo de eventos agudos, como muerte súbita,
infartos agudos de miocardio o accidentes de tráfico,
ya que los tradicionales diseños de casos
y controles planteaban serias dudas sobre cómo
seleccionar los controles y sobre su representatividad.
En el caso de exposiciones ecológicas con
tendencia temporal, el diseño CCO presenta
como ventaja con respecto a otros métodos
más tradicionales, como los modelos de
regresión de Poisson no paramétricos,
el permitir controlar por diseño la influencia
de la tendencia temporal, sin la dificultad de
establecer los grados de libertad que sí
presentan los modelos de regresión de Poisson
no paramétricos. Las desventajas del diseño
CCO son, además de ser relativamente recientes
en el tiempo, la necesidad de inferir los periodos
de riesgo, cuya infraestimación o sobrestimación
podría diluir el efecto del factor de exposición,
y que algunas variantes bidireccionales utilizadas
en el análisis de exposiciones con tendencia
temporal parecen presentar menor eficiencia estadística
que los modelos de regresión de Poisson.
Bibliografía
1. Maclure
M. The case-crossover design: a method for studying
transient effects on the risk of acute events.
Am J Epidemiol. 1991; 133:144-53.
2. Maclure
M., Mittleman M.A. Should we use a case-crossover
design? Annu Rev Public Health. 2000; 21:193-221.
3. Navidi
W. Bidirectional case-crossover designs for exposures
with time trends. Biometrics. 1998; 54:596-605.
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