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VOL
27 - Nº2
ENFERMEDAD
DE VON HIPPEL LINDAU, TRATAMIENTO DEL CÁNCER
RENAL Y COMPLICACIONES EN DIÁLISIS CRÓNICA.
MECANISMOS MOLECULARES DE PRODUCCIÓN DEL
TUMOR
J. de Arteaga*,
R.Colla**, S. Metrebian**, M. Ruggieri, *** T.
Alvarellos ****N. Rossi***** C. Chiurchiu, * P.
Massari*, W. Douthat,* J de la Fuente, y L. LLudgar******
*Servicio de Nefrología, ** Urología,
***Cirugía de cabeza y cuello****Lab. de
Biología Molecular y***** Lab de Genética
del Hospital Privado
*Postgrado en Nefrología. Universidad Católica
de Córdoba.
*Fundación Nefrológica de Córdoba
******Centro Nefrológico Noroeste, Santiago
del Estero
Caso
clínico
Una paciente
mujer de 46 años, docente con 3 hijos fue
operada en Santiago del Estero por un tumor sólido
renal de 3.5 cm que asentaba, sobre múltiples
quistes bilaterales El diagnóstico anatomopatológico
fue de carcinoma a células claras (CCC),
estadio I.
Seis meses después
consulta en nuestro servicio para otra opinión.
Como antecedente familiares destaca: la madre
y un sobrino con hemangioma de retina y un hermano
menor con quistes en riñon y páncreas,
fallecido por carcinoma de riñon y páncreas
.Se realiza RMN de abdomen: lesiones quísticas
y nodulares en ambos riñones. Se instala
el diagnóstico de enfermedad de von HIPPEL-
LINDAU, como causa más probable. Se procede
a consulta genética, toma del árbol
genealògico . (Ver Fig 1.)** y envío
de ADN* para diagnóstico molecular.** Durante
el resto del año se realizan 3 cirugias
de nefrectomía parcial (tratando de preservar
masa renal funcionante ), de ambos riñones
con extracción de nódulos de CCC.
En los estudios de estadificacion (TAC tóracoabdominal,
ecografias), no se detectan implantes secundarios.
Cinco meses
después se realizó nefrectomía
total bilateral, como resultado de la aparición
de nuevas lesiones compatibles con CCC en ambos
riñones. Inicio de diálisis crónica,
al comienzo diálisis peritoneal, y luego,
por falla de ultrafiltración, pase a hemodiálisis
crónica en S. del Estero. La paciente reaparece
para control (luego de 2 años de ausencia)
con implante metastásico de 6 cm a nivel
de mediastino (TAC de control), confirmado por
biopsia laparoscópica: CCC. Tamaño
y localización impiden su resección
quirúrgica. Manifiesta haber hecho cambio
del centro de diálisis. Se decide terapia
con Rapamicina, (Sirolimus) como antiangiogénico,
2 mg/día y control periódico con
imágenes cada 3 meses.
Un año
después consulta por dolores óseos,
déficit muscular proximal y anemia en aumento.
Niveles de paratormona superior a 1200 y una ecografía
de cuello mostró 3 glándulas paratiroideas
hiperplásicas. Se realizó paratiroidectomia
subtotal con buena evolución postoperatoria.
La PTH post cirugía fue de 94 y presentó
mejoría franca del dolor óseo y
corrección de la anemia (Hcto 33 %)
Actualmente,
a 2 años del inicio de la terapia antiangiogénica
la paciente se mantiene en hemodiálisis
crónica en otra provincia, sigue bajo sirolimus
2 mg/día con buena tolerancia. La lesión
en mediastino se mantiene aunque algo de menor
tamaño. (5 cm) y no hay evidencias de nuevos
implantes en los estudios de imagen.
*Enviado material para secuenciación genómica
de variante del VHL aún en proceso. (Lab.
Genética Molecular, Hospital E. Herriot,
Lyon, Francia)
Fig.1
1) y I 2) Se
desconocen datos
I 3) Fallecido a los 80 años. EPOC.
I 4) Fallecida a los 102 años. Senil.
II 2) Hemangioblastoma de retina diagnosticado
a los 35 años.
III 1) Propósito: carcinoma de células
claras diagnosticado a los 38 años
III 2) Carcinoma a células claras diagnosticado
a los 43 años, quistes de riñón
y páncreas.*
IV 5) Hemangioblastoma de retina diagnosticado
a los 18 años
El
Cáncer renal: Mecanismos proangiogénicos
para el desarrollo tumoral
Introducción
El carcinoma renal (CCC o tumor a células
claras), representa entre un 2 a 3 % de tumores
en el mundo (1). Es una enfermedad que se encuentra
actualmente en incidencia aumentada de acuerdo
a datos en población norteamericana y europea
(2,3) Quizás esto sea fruto de un aumento
en la longevidad de la población, aunque
también se reconoce como causa al aumento
de la detección precoz de la lesión
por una mayor realización de estudios de
imágenes. Un 25 % de los pacientes se presentan
con enfermedad avanzada ya sea localmente o con
metástasis a distancia. (1) Se trata de
una enfermedad predominante en hombres (2 a 1)
a partir de la cuarta y quinta 5ta década
de la vida. Sin embargo, puede aparecer también
precozmente, después de los 20 años.
La triada clásica de dolor lumbar, hematuria
y fiebre, no siempre está presente, y la
mayoría de las veces el diagnóstico
es incidental por estudios de imagen hechos para
otro propósito.
Del punto de
vista molecular, además de la forma familiar,
más del 80 % de los tumores renales esporádicos
tienen relación con anomalías (ausencia,
mutaciones, etc) del gen de von HIPPEL- LINDAU
(VHL) (5)y su producto, la proteína de
VHL (PVHL). Este defecto, lleva a una expresión
aumentada de factores angiogénicos: VEGF,
PDGF y otros.(7,)(8)(,9)
La enfermedad
de VHL es un síndrome de tipo autosómico
dominante raro ( 1 de cada 36.000 nacimientos)caracterizado
por: incremento al riesgo de padecer tumores:
( ver tabla 1**). Lo que ocurre es que individuos
con enfermedad VHL, tienen un gen VHL supresor
defectuoso, en el cromosoma 3p25, a partir de
la célula germinal.
El gen VHL contiene
3 exones, dirigiendo la síntesis de alrededor
de 4.5 –Kb de mARN y se expresa con alta
ubicuidad. Mayores precisiones respecto a aspectos
genómicos del VHL escapan a este manuscrito.
El proceso patológico aparece cuando el
alele remanente ( wild- type), se pierde o muta
en la célula susceptible. La inactivación
del VHL, juega un rol fundamental también
en el cáncer renal no hereditario o esporádico
que es la forma más común de presentación
del cáncer renal.
Existen fuertes
correlaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad
VHL. Las familias con el VHL tipo 1 tienen bajo
riesgo para feocromocitoma y las del tipo 2, alto.
Las familias con el tipo 2 a su vez se subdividen:
2A (bajo riesgo de cáncer renal) y 2 B
(alto riesgo). El tipo 2 C tiene relación
con feocromocitoma sólamente.
Función
de la proteína VHL: la más conocida
se encuentra en relación a la estabilización
del factor inducible por hipoxia (HIF). HIF es
un factor de transcripción héterodímerico
que presenta una subunidad alfa inestable y otra
estable, beta. El genoma humano contiene 3 HIF
alfa: HIF 1 alfa, HIF 2 alfa, HIF 3 alfa. En presencia
de oxígeno (normoxia) HIF alfa es hidroxilado
en 1 o ambos de sus residuos prolyl, creando así
un sitio de anclaje para PVHL. Esta última
es el sustrato que reconoce al complejo ubiquitin
quinasa, el que también contiene elongina
B, elongina C, cul 2 y Rbx1. La estructura tridimensional
de PVHL muestra 2 sitios posibles para mutaciones
llamados dominios alfa y beta. La asociación
entre PVHL y HIF lleva a la poliubiquitinación
y degradación por proteasoma del HIF. Cuando
esto no ocurre (hipoxia, mutación/deleción
VHL), se “estabiliza”el HIF y a través
de su traslocación nuclear dispara mecanismos
de activación (upregulacion) de una serie
de factores que tienden a la adaptación
isquémica, angiogénicos: VEGF, ´PDGF,
y EPO (Eritropoyetina) entre otros. A través
de la inhibición de la protein kinasa C
atípica y asi a Jun B, PVHL afecta la sobrevida
neuronal así como la de otros productos
génicos: NF1,RET,SDHB y SDHD, ligados al
feocromocitoma familiar y paraganglioma (11)
Los riñones
de pacientes con enfermedad VHL, usualmente tienen
quistes que degeneran en tumores renales. Estos
están formados por células epiteliales
VHL -/-.(9) In vivo, modelo murino nude, la restauración
de la función VHL, impide la degeneración
tumoral del quiste. Esto indicaría que
la inactivación de la función VHL,
es un fenómeno temprano en la génesis
del cáncer renal. También indica
que células VHL -/-, pueden ser aún
sensibles al VHL. Existen líneas de estudio
que señalan que la disregulación
de HIF, sobre todo HIF 2alfa, contribuye al desarrollo
de cáncer renal VHL -/-. Además,
células VHL -/- de cáncer renal
producen HIF 1 y HIF 2 alfa y su habilidad para
formar tumor puede ser bloqueada por eliminación
selectiva del HIF 2 alfa. Puede ser que HIF 1
alfa tenga un 2do mecanismo de ubiquitinación
lo que lo hace más INESTABLE que HIF 2
alfa. (9)(11). Ver fig. 1***
Otros estudios
ligan a HIF con el cáncer familiar de la
esclerosis tuberosa y el carcinoma papilar de
riñón. Quizás existe una
“conversación cruzada” (crosstalk)
entre los caminos oncogénicos para estos
tipos de cáncer. En soporte de esto, está
el hecho de que la pérdida de VHL/activación
de HIF, lleva a una activación de C-MET,
el cual liga con el carcinoma papilar.
No está
claro, sin embargo el mecanismo por el que las
mutaciones VHL se ligan más con al cáncer
renal y menos con otras neoplasias epiteliales.
Se pueden observar, sin embargo, algunos puntos:
Es en el epitelio renal y no en otro epitelio,
que la inactivación de PVHL, conlleva a
una acumulación de CICLINA D1. Esto aparece
debido, al menos en parte a una vía autócrina
entre TGF Y EGFR. El epitelio renal es muy sensible
a la acción mitogénica de TGF alfa.
La pérdida
de PVHL en epitelio tubular lleva a pérdida
de las cilias, estructuras envueltas en la transducción
de señales como flujo, mitogénesis,
etc.
Por último,
es importante señalar que la ausencia de
PVHL, es un factor de inhibición (downregulador)
de E- cadherina, molécula de adhesión
donde su pérdida, favorece el fenómeno
de EMT tipo 3 (transición epitelio-mesénquima),
en donde esta EMT adquiere un rol fundamental
en la diseminación sanguínea (metástasis)
de los tumores.
Tabla
1: Tumores asociados al VHL**
• Hemangioblastoma de retina
• Hemangioblastoma de cerebelo
• Hemangioblastoma de la médula espinal
• Carcinoma renal a células claras
• Feocromocitoma
• Tumor del saco endolinfático
• Tumor de células de islote de páncreas
• Cistoadenoma del epidídimo
•Cistoadenoma del ligamento ancho
** Extraído
de (11)
Terapéutica
molecular antiangiogénica del cáncer
renal
Antecedentes
de esta terapia en Diálisis
De acuerdo a
lo expuesto en los aspectos moleculares que llevan
a la angiogénesis en el cáncer renal,
se plantea el interés de la inhibición
del HIF y/ o de sus productos derivados, en la
terapia de este tumor. Desafortunadamente, los
factores de transcripción que se unen a
DNA (HIF), con excepción de algunos receptores
hormonales, han sido difíciles de bloquear.
(9). Existen drogas que pueden, indirectamente,
inhibir la regulación de HIF o del gen
HIF dependiente para la génesis tumoral.
Por ejemplo los MTORS (inhibidores de blanco de
rapamicina), como Temsirolimus o Everolimus, ya
se están usando en clínica y se
encuentran aprobados por FDA para el cáncer
renal metastásico.(12,13) Otros agentes
, inhibidores de productos derivados de la estabilización
del HIF, como anti VEGF ( Bevacizumab), su receptor
(KDR) o del PDGF ( Sorafenib, Sunitinib), también
se encuentran en uso actual. Su resultado es levemente
alentador hasta el momento. (12)(13)
Aún se
sigue utilizando en algunos centros, la terapia
con Interferon o anti interleukina-1 como tratamiento
inicial del cáncer renal. Sus resultados
son poco alentadores pero existen casos en donde
se encontró respuesta a esta terapia, en
algunos, asociada a drogas contra productos derivados
de HIF (VEGF, PDGF).
Antecedentes
del uso de monclonales en diálisis crónica:
La presencia
de trabajos que avalen el uso de la terapia molecular
en el cáncer renal en diálisis es
casi inexistente en la literatura
Por otra parte,
el uso amplio de inhibidores MTOR con buena tolerancia
en pacientes sometidos a un trasplante y que pueden
ocasionalmente estar en diálisis, los torna
como candidatos alternativos para esta situación.
(15) Por este motivo, en esta paciente se utilizó
rapamicina en dosis de 2 mg por día con
buena tolerancia a la misma.
Referencias
1) Cohen,
HT and Mc Govern, F. NEJM. 2005; 353: 23.
2) Cancer
facts and figures, American Cancer Society, 2007.
3) Ferlay,j,
Autier, P,Bonniol,M et al ANN. ONC. 2006; 18,
(3).
4) Motzer,
RJ, Bander, NH, Nanus, DM: NEJM. 1996; 335 (12)
865-75.
5) LatifF,
ToryK,GnarraJ et al. Science. 1993; 260: 1317-20.
6) Kaelin,
WG, Jr: Clin.Can.Research. 2004, Vol 10, 6290-95.
7) Brugarolas,
J: NEJM. 2007; 356(2).
8) George,
D and Kaelin,WG ,Jr: NEJM 2003; 349(5).
9) Kaelin
WG,Jr. Medicina ( Buenos Aires). 2007 ;( Supl
II).
10) Kwiatkowski
DJ, Canc. Biol. Ther. 2003; 2: 471-6.
11) Kaelin,
W. Jr. Annual. Rev. Path Mech. Dis. 2007; (2)145-173.
12) Kalluri
R. J. Clin. Invest. 2009; 119, 1417-19.
13) Motzer,
RJ , Escudier B, Oudard S, Hutson T et al. The
Lancet. 2008; vol 372 Agosto 9.
14) Escudier
B, Plusanska, A, Koralewski, PRavaud A et al.The
Lancet. 2007; vol 370.
15) F. Henriquez,
R Gallego, E. Oliva, D. Silva and N. Vega: Conversion
to rapamycin in a renal transplant patient with
von Hippel Lindau disease: Transpl. Proceed. 2008;
40, 3115-16.
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