VOL 29 - Nº2

Paciente masculino de 74 años de edad admitido en guardia externa por hipotensión arterial

• Discute: Alomar J.
• Modera: Caeiro E.
• Resumen de HC: Caballero G, Berenguer L.
• Patología: Arancibia A.

Paciente masculino de 74 años de edad fue admitido en guardia externa por hipotensión arterial. Presentaba antecedentes de hipertensión arterial, fibrilación auricular con varios intentos no exitosos de cardioversión eléctrica, se encontraba anticoagulado desde Junio de 2010, chagásico con BAV de primer grado, HVI, insuficiencia aórtica y mitral leves, FE 50% (ecocardiograma de 2009), prostatismo (biopsia en 2001: HPB, prostatitis crónica moderada), constipación crónica con colonoscopía normal de 2001, insuficiencia ventilatoria restrictiva leve por espirometría de 2004, gota e hipotiroidismo.

El paciente tenía antecedentes quirúrgicos de apendicetomía, amigdalectomía, hemorroidectomía, hernioplastía inguinal bilateral, fístula perianal, TUR-P y reparación de estenosis de cuello vesical.

En el año 2003 consultó por dolor abdominal que mejoró con enemas y pérdida de 10 kg de peso en un año sin realizar dieta. Se solicitó ecografía abdominal que evidenció adenopatías preaórticas de 2 cm de diámetro inespecíficas que ya estaban presentes en un estudio de 2002. Se indicó trimebutina.

En Abril 2009 en un control clínico se detectó una masa en fosa ilíaca levemente dolorosa pétrea asociada a pérdida de 4 kg de peso en 6 meses y astenia. Se solicitó una Tomografía Axial Computada (TAC) abdominal que mostró múltiples adenopatías retroperitoneales y mesentéricas, y TAC de tórax resultó normal. Se realizó una laparotomía exploradora con biopsia de ganglio mesentérico. Se diagnosticó linfoma no Hodgkin linfocítico estadio IIIA y se comenzó quimioterapia con fludarabina y ciclofosfamida (x 6 ciclos). Posteriormente, recibió cloranbucilo más dexametasona por 4 ciclos.

En Octubre del año 2009, ingresó por neutropenia febril, asociada a un episodio de dolor torácico atípico e hipotensión que respondió a fluidos. No se obtuvo aislamiento microbiológico y evolucionó con buena respuesta a piperacilina/tazobactam y vancomicina.

En Noviembre de ese año fue admitido por fiebre asociado a desorientación y episodio de disartria. Los cultivos resultaron negativos y la TAC de cerebro fue normal. En el laboratorio se detectó un sodio de 130. E paciente inició tratamiento con ampicilina/sulbactam con buena evolución.

En Enero de 2010, reingresó por un cuadro de infección urinaria asociado a hipotensión con detección en urocultivo de E. Coli. Se trató con ciprofloxacina ev.

En Julio de 2010, fue internado nuevamente por ictericia asociada a fallo funcional hepático (prolongación del TP e hipoalbuminemia), se efectuó diagnóstico serológico de hepatitis B aguda y se decidió suspender la anticoagulación. Una ecografía abdominal informó microlitiasis biliar múltiple y la presencia de un hemangioma hepático en el segmento VII.

El 11/09/2010 fue derivado a esta institución desde la ciudad de Deán Funes por hipotensión arterial refractaria a fluidos. En los 2 meses anteriores había desarrollado astenia progresiva y edemas en miembros por lo que recibió furosemida. Una semana previa a la consulta presentó episodio sincopal que fue interpretado como ortostatismo secundario a hipovolemia asociada a diuréticos. Esa mañana había presentado un síncope mientras se dirigía al baño, por lo que sus familiares lo trasladaron al hospital local donde se constató una TA 80/60. Se indicó SF 2000 ml y ringer lactato 1000 ml, sin modificación de las cifras tensionales. Rp Habitual: T4 50 ug/d, ASA 100 mg/d, vitamina K, furosemida 20 mg/12hs, prednisona 5 mg/d, amiodarona 100 mg/d, omeprazol 20 mg/d.  A su ingreso a la guardia del Hospital Privado SA - CMC, el paciente se encontraba lúcido, asintomático, con una TA 80/60, FC 96, FR 12, T° 36,5. Ictericia generalizada, muguet en mucosa yugal, soplo sistólico1/6 multifocal, hepatomegalia a 3 cm del reborde costal. Se solicitó un laboratorio: GB 3800 (Neut 64/Eo 0/Ba 0/Linfo 28/Mo 8), Hb 10.7, Hto 31, plaquetas 65000, TP 20, KPTT 55, Na 132, K 3.3, Cl 94, creatinina 1.14 (MDRD 67, creat previa 1.37) glucemia  85, LDH 527, GSA 7.54/33/27.6/5.1/62, AL 2.2, PCR 2.8, proteínas 5, albúmina 1.5, bilirrubina directa 5.8 indirecta 1.07 total 6.91, GOT 94, GPT 91, GGT 192, FAL 541. Orina completa Hb (+), leucocitos 2 por campo, GR 2 por campo, urobilina (+++). MAO: Na 114 K20 Cl 93 creatinina 19 urea 5.2. Se tomaron muestra para hemocultivo y urocultivo. La radiografía de tórax evidenció atrapamiento aéreo, con un parénquima sin lesiones, leve ensanchamiento mediastínico superior por flexuosidad de los vasos. Se infunde SF 2000 ml y coloides 500 ml con ascenso de la TA a 90/60. Se decide internación en sala común con conducta antibiótica expectante. En piso se constata SatO2 AA 90-91% con elevación a 97% con FIO2 de 0.5. A la mañana siguiente, los gases de control evidenciaron incremento de la hipoxemia (7.52/32/25.7/3.5/53).

A 24 hrs. de la admisión, presentó un paro cardiorrespiratorio refractario a medidas de reanimación, constatándose el óbito a las 22:45 hrs.

Discusión Dr. Juan Manuel Alomar

La discusión se dividió en estos 3 ítems: en primer lugar, la enfermedad inicial que motiva un seguimiento periódico, luego la enfermedad hepática que presentó y finalmente, el evento final que lo trae a la guardia.

El linfoma linfocítico de células pequeñas es la variante linfoma de la leucemia linfática crónica a la que es idéntica inmunofenotípicamente. El seguimiento es similar y se trata con las mismas drogas. Sólo un 10% tiene compromiso ganglionar exclusivo y en su evolución a largo plazo, en general, termina infiltrando médula ósea y sangre pero por definición debe tener compromiso nodal exclusivo y menos de 5000 linfocitos por microlitro.

La evolución de este linfoma es crónica, indolente y tiene buena sobrevida: del 80% a los 5 años y al igual que la leucemia linfática crónica, puede sufrir una transformación y convertirse en un linfoma no Hodgkin más, cayendo su sobrevida rápidamente. Esta enfermedad clásicamente fue tratada con Clorambucilo. En la década del 90, salió al mercado la Fludarabina como opción de tratamiento y se observó que había mejor respuesta a esta droga que al Clorambucilo. De todas formas, no existía literatura que avalara su uso hasta el año 2000 en que se publican, concomitantemente, tres estudios que comparan Fludarabina y Clorambucilo. Los resultados muestran que la Fludarabina es más eficaz que el Clorambucilo a la hora de producir respuesta parcial o completa. Sin embargo, expone a mayores riesgos de neutropenia e infecciones.

Con respecto a la evolución del paciente, éste se presentó con una masa grande, pétrea con adenopatías retroperitoneales. Se diagnosticó linfoma linfocítico de células pequeñas y se planificó el tratamiento con Fludarabina y Ciclofosfamida. En el mes 7, a través de una ecografía abdominal, se constató la persistencia de algunos nódulos grandes por lo que se decidió prolongar el tratamiento quimioterápico por tres ciclos más. Como dijimos anteriormente, la Fludarabina tiene sus reacciones adversas, principalmente, infecciosas. Este paciente, primero, hizo dos crisis de gota por lo que fue visto por los reumatólogos del hospital y tratado con Colchicina y esteroides. En su evolución, siempre tuvo tendencia a la hipotensión e incluso presentó dos episodios sincopales. En una oportunidad fue atendido por un cuadro de hipotensión asociado a un dolor torácico, se evidenció neutropenia sin fiebre y sin embargo, fue tratado como una neutropenia febril. Siempre respondió bien al tratamiento antibiótico, y en todas las internaciones se constató la hipotensión al ingreso. Se aisló solamente un germen en una infección urinaria tratada inicialmente en forma ambulatoria y que luego derivó en urosepsis con hipotensión y luego fue internado pero sin presentar neutropenia. También requirió internación por un cuadro de neutropenia febril asociado a un bolo fecal. Hay que destacar que el paciente pasó de ser hipertenso, tratado con dosis baja de Enalapril a estar persistentemente hipotenso asintomático con 100 – 90 mmHg de sistólica.

El único tratamiento profiláctico antibiótico que recibió fue Trimetroprima Sulfometoxazol en dosis profiláctica tres veces por semana. La tasa de fiebre o infección en los pacientes tratados con Fludarabina es de 1 por cada 3 pacientes tratados/año, es bastante tóxico ya que el 30% de los pacientes hacen alguna complicación infecciosa. El paciente tuvo una mala tolerancia requiriendo una internación por mes, después de cada ciclo de quimioterapia.

Luego del esquema inicial de quimioterapia como persistía con adenopatías, aunque mucho más pequeñas que al diagnóstico de su enfermedad, se decidió realizar una segunda línea de tratamiento con Clorambucilo. Se planificaron 4 ciclos de quimioterapia que se le suministraron vía oral, los primeros 5 días de cada mes, 1 vez por mes. Inicialmente, presentó un nuevo episodio de gota. Después del segundo ciclo de quimioterapia tuvo un aumento leve asintomático de la FAL, pero sin nuevos controles hasta que el paciente se internó el 27 de Julio por Ictericia, con un cuadro hepático claro, franco y florido.

El paciente estaba anticoagulado en ese momento, recibiendo Warfarina, siempre con el RIN dentro del rango esperado pero al momento de esta internación el RIN era de 8, lo que nos habla probablemente de la disfunción hepática agregada a la Warfarina que estaba recibiendo. En esta etapa, se realizó una ecografía abdominal y se observaron micro litiasis vesicular sin dilatación de la vía biliar.

Con respecto a su enfermedad hepática, en un primer momento, presentaba elevación de la GOT y GPT que luego bajaron y se quedaron multiplicadas por dos mientras que la FAL y la GGT permanecieron altas durante toda su evolución. Esto define una hepatopatía con patrón colestásico. Las hipótesis diagnósticas son varias.

Ante cualquier hepatopatía con patrón colestásico, lo primero que se impone descartar es que no exista obstrucción mecánica de la vía biliar. Puede haber tenido una hepatopatía por drogas. El paciente estaba recibiendo drogas que tienen hepatotoxicidad descrita. En toda hepatopatía, se deben descartar las causas infecciosas. Por último, es posible que el paciente presentara infiltración hepática por su linfoma.

El paciente tenía microlitiasis vesicular pero en ningún momento tuvo dilatación de la vía biliar, y el cuadro progresó por unos meses, por lo que se descarto que haya tenido obstrucción mecánica como causal de su patrón colestásico.

Con respecto a la toxicidad por drogas, se ha descripto que la Amiodarona puede producir toxicidad hepática y el paciente estaba tomando 100 mg al día, aunque no es una dosis alta o masiva. Esta droga, al ser altamente lipofílica, se acumula en todos los tejidos grasos y el hígado es un órgano con un alto contenido graso. El primer reporte de hepatoxicidad por drogas fue hecho en 1969, pero hasta la década del 80 no se lo utilizó tan masivamente para tratar enfermedades arrítmicas. Es así que, a partir de la década del 80, se empezaron a reportar más casos de hepatopatía por Amiodarona. El rango de una afectación hepática va desde una elevación asintomática de enzimas hepáticas hasta una falla hepática fulminante. Cuando se estudia una hepatotoxicidad por drogas, el primer interrogante es qué patrón de afectación presenta. Este paciente tenía patrón colestásico dominante y la Amiodarona no estaría entre las drogas que producen colestasis.

Con respecto a la hepatotoxicidad de los quimioterápicos, el Clorambucilo tiene poco efecto tóxico hepático. Por ello, es improbable que sea la causa de su alteración hepática.

Otra de las posibles causas de su enfermedad hepática son las infecciones. En el paciente se hizo el diagnóstico de hepatitis B aguda pero no tenía nada que sugiriera alguna otra infección hepática agregada. Habitualmente, la Hepatitis B no se presenta con patrón colestásico. Probablemente, el daño agudo hepático por el virus B debe haber sido 2 meses antes de su internación cuando los valores de GOT y GPT hicieron pico, luego estos valores bajaron y permanecieron levemente elevados (2 veces su valor normal). Por otro lado, la hepatitis B aguda no se asocia frecuentemente a falla hepática fulminante.

Con respecto a la infiltración por linfoma, existen dos reportes de casos de infiltración hepática pero para confirmar esta sospecha se debería haber realizado una biopsia hepática que en este paciente no se realizó.

Concluyendo el paciente tenía una hepatitis B aguda constatada y un patrón colestásico que nos hace pensar en una infiltración por linfoma o una hepatitis B con presentación atípica.

Con respecto al evento final, el paciente fue derivado de la ciudad Deán Funes por la hipotensión refractaria a fluidos. Se le habían infundido 2000ml de SF sin otro dato claro a la anamnesis. Al examen físico estaba hipotenso con hipotensión ortostática, afebril y con una frecuencia respiratoria de 22 respiraciones por minuto. La saturación de oxígeno con el oxímetro de la guardia era indetectable y estaba ictérico y desnutrido con aspecto de enfermo crónico pero no agudamente enfermo. Los pulmones estaban limpios. Se desorientaba al sentarlo pero no estaba encefalopático. Respecto al laboratorio, el paciente estaba anémico, plaquetopénico, hiponatrémico e hipoxémico con una alcalosis metabólica. La urea estaba alta, el Tiempo de Protrombina (TP) era de 20,2 y el KTTP de 55. En ese momento, no estaba recibiendo Warfarina. En la guardia, se le infundieron 3000 ml de solución fisiológica con lo que revirtió la hipotensión ortostática. El paciente refirió sentirse mejor y orinó en la guardia. Se realizó una placa de tórax informada como normal y se decidió internarlo en piso para control con oxigenoterapia y un plan de hidratación. Hasta ese momento, el diagnóstico no era claro y no se explicaba su hipoxemia.

El paciente podría haber estado séptico, a favor de esto, tenemos que había recibido quimioterapia hasta hace poco, y estaba hipotenso. Estos elementos deben hacernos pensar que el paciente puede estar con una infección en curso. Sin embargo, las imágenes de seguimiento no mostraban ningún posible foco de infección crónica que trajera desde cuando había recibido Fluorabidina y se estuviera expresando ahora. Las radiografías previas eran normales. El seguimiento urinario era normal, y al momento de la consulta el laboratorio no era subjetivo de infección con glóbulos blancos normales y sin elevación de PCR. Cabe plantearse la duda del valor predictivo negativo de una PCR baja para descartar infección en un paciente hepatópata con albumina baja y TP prolongado. En ese momento, la impresión que se tuvo en la guardia fue que el paciente no estaba infectado, nunca había hecho fiebre y no tenía el aspecto de alguien infectado.

Con respecto a su enfermedad hepática, el paciente tenía un TP prolongado, una albumina de 1,3 y una bilirrubina en 10 en ese momento. La primera pregunta pertinente es si nos encontrábamos frente a una falla hepática aguda, es decir, si cumplía con los criterios acordados. Si revisamos los criterios del King College desarrollados en la década del 90 para evaluar el pronóstico de los enfermos con falla hepática fulminante, en este caso no asociada al consumo de paracetamol, vemos que el paciente no estaba en falla hepática aguda. El paciente no estaba encefalopático. Tenía una disminución de síntesis proteica a nivel hepático que se expresaba a través de estos marcadores pero, al no estar en falla hepática aguda, el paciente no tenía el pronóstico ominoso que este diagnóstico conlleva. Luego de evaluarlo, se decidió internarlo en el piso, lo cual no está indicado para un paciente que ingresa con falla aguda hepática por guardia, ya que estos pacientes requieren internación en terapia intensiva.

Con respecto al volumen intravascular, el paciente estaba recibiendo diuréticos, y había bajado mucho de peso recientemente. Tenía un sodio urinario alto debido al efecto de la furosemida. Al calcular la fracción excretada de urea, tenía 48. En ese momento, yo estaba seguro de que el paciente estaba hipotenso por Furosemida. Esto se debe principalmente, a que el paciente respondió favorablemente a la carga de volumen. Sin embargo, puedo decir que el paciente no estaba en un estado hipovolémico o no era esa la única causa para su hipotensión.

El hecho de haber pensado que estaba naturalmente anticoagulado fue lo que hizo que lo internáramos sin heparinoprofilaxis y sin pensar otra cosa. En factores anticoagulantes, las plaquetas están disminuidas en número y función. Por otro lado, tenemos alto el factor de Von Willebrand y disminuido el factor ADAMTS 13 lo cual hace que estos pacientes tengan una agregabilidad plaquetaria aumentada. Además, los factores endoteliales están aumentados en estos pacientes, o sea, los niveles de glucosaminoglicanos están aumentados, lo cual habla de que puede haber un daño endotelial que puede ser procoagulante. Por último, los factores procoagulantes están disminuidos, como así también, lo estan los factores anticoagulantes como la proteína C y la S. La capacidad de síntesis de trombina en un paciente enfermo hepático está intacta y hay resistencia de la acción de la trombomodulina. Todo esto esta descripto en pacientes con enfermedad hepática crónica, más precisamente cirrótico. En las hepatitis agudas, esto está menos estudiado pero los cambios serían similares y se hipotetiza que serían extrapolables. Entonces, la situación hemostática en esta hepatopatía es la de un paciente que esta con una hemostasia rebalanceada y un sistema labil que puede en cualquier momento virar hacia sangrado o hacia complicaciones trombóticas. Entonces, este paciente no estaba “naturalmente anticoagulado”, estaba con una situación precaria que lo predisponía a hacer eventos trombóticos. El problema es que al medir TP y KPTT solo estamos valorando una parte del problema.

En la evolución de su internación figuró buen descanso nocturno, asintomático por la mañana, con tensión estable pero luego se constató que el paciente estaba más hipoxémico y a las horas falleció. Esto habla de cuál era la presentación clínica del paciente porque a la mañana siguiente los médicos que lo vieron dijeron que su mejoría era franca, que el paciente estaba bien, había desayunado y estaba sentado pero algo lo mató en cuestión de horas ¿Que pasó con este paciente? Lo más lógico de pensar es que haya tenido un tromboembolismo pulmonar que sería una causa que explicaría la hipoxemia y la hipotensión. Por lo tanto, mi diagnóstico presuntivo es que el paciente tuvo un tromboembolismo pulmonar que no fue tratado y se debería ver en la autopsia si tenía o no una infiltración hepática por el linfoma.

Comentario de Dr. Matías Martín

El servicio de Gastroenterología siguió al paciente en forma ambulatoria. Evidentemente, tenía una hepatitis B aguda peor. Además, existía la posibilidad de una infiltración hepática. Estábamos posponiendo la biopsia hepática hasta que el paciente saliera de su cuadro agudo y mejorara su coagulación. En el seguimiento el paciente estuvo bien, estable y había mejorado el patrón colestásico con el que había entrado a la internación y había mejorado la bilirrubina. Nosotros lo seguimos en forma frecuente hasta el momento de la internación.

Anatomía Patológica por Dr. Agustín Arancibia

Esta fue la autopsia número 9 del Servicio de Patología. Como antecedentes, el paciente tenía el diagnóstico en el 2009 de linfoma linfocítico de células pequeñas positivo para CD 20, CD 5 y con un Ki67 del 40% e infiltración de la médula ósea por el linfoma. En la biopsia de ese momento se reconocía la cápsula del ganglio con una alteración en la arquitectura del mismo, con formación de nódulos, con células más claras y otras más oscuras. Los linfocitos pequeños y redondos, fueron CD20 positivos, confirmándose el diagnóstico con la positividad del CD5 para el linfoma de células pequeñas. La médula ósea, que se recibe un mes después del diagnóstico estaba infiltrada por linfocitos pequeños, redondos, CD5 positivos. Por lo tanto, tenía un linfoma linfocítico de células pequeñas con infiltración de médula ósea.

Con respecto a la autopsia, el paciente presentaba un estado caquéctico y una ictericia generalizada, con una esclerótica bien amarillenta.

Se observaron adenopatías retroperitoneales, con ganglios casi totalmente reemplazados por fibrosis con una marcada deplesión linfocítica, esto se correlaciona con una remisión de su enfermedad.

El hígado, presentaba una superficie micronodular, pesaba 1700 gramos y al corte era pardo verdoso por la colestasis. En la microscopía había una alteración en la estructura del órgano, con algunas áreas con abundante colestasis, focos de necrosis y fibrosis que iba reemplazando al parénquima hepático normal. Con la coloración de Masson se aprecia como la fibrosis empieza a rodear a los hepatocitos necróticos y a reemplazarlos, alterando la estructura hepática normal. Estos cambios corresponden a una hepatopatía crónica que puede ser compatible a una intoxicación por drogas. Los espacios porta presentaban fibrosis moderada con un infiltrado inflamatorio linfocítico crónico con frecuentes células plasmáticas y puentes de fibrosis porta - porta. Se reconocía también colestasis intra y extrahepática con proliferación de conductillos biliares, en forma reactiva a la fibrosis. Por último, se observaban focos de necrosis aguda con polimorfos nucleares neutrófilos.

Con respecto a los pulmones, había trombosis de las arterias pulmonares bilateral. En la microscopia se observaron vasos sanguíneos trombosados con trombos adheridos a la pared del mismo, en vía de organización, como se observó en la coloración de Masson. En el parénquima pulmonar se observaban esferas uniformes, con reforzamiento de su cápsula PAS positivo, correspondientes a una micosis y, por su morfología, se podría tratar de una criptococosis. Dichas estructuras se encontraban tanto en los espacios alveolares como dentro de los vasos sanguíneos del pulmón, en los ganglios mediastínicos, en ambos riñones, en el bazo y en el corazón.

A la apertura de la aorta abdominal se reconocían abundantes placas de ateroma con disminución de la luz vascular.

Ambos riñones presentaban cicatrices de su superficie externa y en la microscopia se observaban glomérulos retraídos, otros obsoletos, con necrosis tubular aguda y en los vasos sanguíneos hialinosis de sus paredes con disminución de la luz. Estos cambios se corresponden a un daño isquémico crónico.

El corazón pesaba 550 gramos para un normal de hasta 250 gramos, lo que corresponde a una cardiomegalia a expensas de una hipertrofia de ventrículo izquierdo que medía 2,5 cm para un normal de 1,5 cm. Las coronarias presentaban una ateromatosis leve con disminución del 50% de su luz. El bazo tenía una leve esplenomegalia con congestión vascular.

Como conclusión la enfermedad de base del paciente era un linfoma linfocítico de células pequeñas, con remisión completa con fibrosis de ganglios retroperitoneales. Un daño hepático crónico severo, con fibrosis intraparenquimatosa con pérdida de hepatocitos, con puentes porta -porta, proliferación de conductillos biliares, colestasis intra y extrahepática y hepatitis aguda incipiente con necrosis focal. Como causa de muerte tenía un tromboembolismo pulmonar bilateral con una micosis diseminada sistémica con compromiso de ambos pulmones, ambos riñones, bazo, ganglios mediastínicos y corazón vinculable, en primer lugar, a criptococosis.

Como diagnósticos secundarios presentaba: cardiomegalia con hipertrofia ventricular izquierda con ateromatosis de aorta abdominal y de coronarias y daño isquémico crónico renal con nefroangioesclerosis.

Figura 1: Foto microscópica correspondiente a pulmón (tinción de PAS) en la que se reconocen esporas micóticas PAS + vinculables a criptococosis. Estas mismas estructuras fueron también encontradas en corazón, bazo, riñón y ganglios linfáticos mediastinales.	Figura 2: Foto macroscópica correspondiente a pulmón en la cual se observa trombo arterial organizado, ocupando toda la luz del vaso (TEPA).
Figura 3: Foto microscópica correspondiente a hígado (tinción de Masson) en la que se observa daño hepático crónico severo con fibrosis intraparenquimatosa (azul) con pérdida de los hepatocitos, y puentes fibrosos porta - porta, esteatosis (parte superior foto) y colestasis.